Menselijke ROS1-fusiegenmutatie

ROS1 is een transmembraan tyrosinekinase uit de insulinereceptorfamilie. Het ROS1-fusiegen is bevestigd als een ander belangrijk drijvende gen bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Als vertegenwoordiger van een nieuw, uniek moleculair subtype, komt het ROS1-fusiegen bij NSCLC voor in ongeveer 1% tot 2% van de gevallen. ROS1 ondergaat voornamelijk genherschikking in de exonen 32, 34, 35 en 36. Na fusie met genen zoals CD74, EZR, SLC34A2 en SDC4, blijft het ROS1-tyrosinekinasegebied geactiveerd worden. Abnormaal geactiveerd ROS1-kinase kan stroomafwaartse signaalroutes activeren, zoals RAS/MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR en JAK3/STAT3, en zo bijdragen aan de proliferatie, differentiatie en metastase van tumorcellen, wat uiteindelijk kanker veroorzaakt. Van de ROS1-fusiemutaties is CD74-ROS1 verantwoordelijk voor ongeveer 42%, EZR voor ongeveer 15%, SLC34A2 voor ongeveer 12% en SDC4 voor ongeveer 7%. Studies hebben aangetoond dat de ATP-bindingsplaats van het katalytische domein van ROS1-kinase en de ATP-bindingsplaats van ALK-kinase een homologie tot wel 77% vertonen. Hierdoor hebben ALK-tyrosinekinaseremmers zoals crizotinib een duidelijk curatief effect bij de behandeling van NSCLC met een ROS1-fusiemutatie. Het opsporen van ROS1-fusiemutaties is daarom een ​​voorwaarde en basis voor het bepalen van de juiste toepassing van crizotinib.