Mutatie van het menselijke ROS1-fusiegen

ROS1 is een transmembraantyrosinekinase van de insuline-receptorfamilie. Het ROS1-fusiegen is bevestigd als een ander belangrijk niet-kleincellig longkanker-drivergen. Als vertegenwoordiger van een nieuw uniek moleculair subtype, is de incidentie van het ROS1-fusiegen bij NSCLC ongeveer 1% tot 2%. ROS1 ondergaat voornamelijk genherschikking in de exonen 32, 34, 35 en 36. Na fusie met genen zoals CD74, EZR, SLC34A2 en SDC4, blijft het de ROS1-tyrosinekinaseregio activeren. Abnormaal geactiveerde ROS1-kinase kan stroomafwaartse signaalroutes activeren, zoals RAS/MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR en JAK3/STAT3, en zo deelnemen aan de proliferatie, differentiatie en metastasering van tumorcellen en kanker veroorzaken. Van de ROS1-fusiemutaties is CD74-ROS1 goed voor ongeveer 42%, EZR voor ongeveer 15%, SLC34A2 voor ongeveer 12% en SDC4 voor ongeveer 7%. Studies hebben aangetoond dat de ATP-bindingsplaats van het katalytische domein van ROS1-kinase en de ATP-bindingsplaats van ALK-kinase een homologie hebben van wel 77%. Crizotinib, de kleine moleculaire remmer van ALK-tyrosinekinase, heeft dus een duidelijk curatief effect bij de behandeling van NSCLC met ROS1-fusiemutatie. Detectie van ROS1-fusiemutaties is daarom de basis voor het gebruik van crizotinib.