Polymorfisme van de menselijke CYP2C9- en VKORC1-genen

Warfarine is een oraal anticoagulans dat momenteel veelvuldig in de klinische praktijk wordt gebruikt, voornamelijk voor de preventie en behandeling van trombo-embolische aandoeningen. Warfarine heeft echter een beperkte behandelingsmarge en varieert sterk tussen verschillende rassen en individuen. Statistieken tonen aan dat het verschil in stabiele dosis tussen individuen meer dan twintig keer zo groot kan zijn. Bijwerkingen zoals bloedingen treden jaarlijks op bij 15,2% van de patiënten die warfarine gebruiken, waarvan 3,5% fataal afloopt. Farmacogenomische studies hebben aangetoond dat genetische polymorfismen van het doelwitenzym VKORC1 en het metaboliserende enzym CYP2C9 van warfarine een belangrijke factor zijn die van invloed is op de verschillen in de benodigde warfarinedosis. Warfarine is een specifieke remmer van vitamine K-epoxide-reductase (VKORC1) en remt daardoor de synthese van stollingsfactoren waarbij vitamine K betrokken is, wat zorgt voor antistolling. Talrijke studies hebben aangetoond dat genpolymorfismen van de VKORC1-promotor de belangrijkste factor zijn die van invloed is op de verschillen in de benodigde warfarinedosis tussen rassen en individuen. Warfarine wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, en mutanten daarvan vertragen de afbraak van warfarine aanzienlijk. Personen die warfarine gebruiken, hebben een hoger risico (twee tot drie keer hoger) op bloedingen in de beginfase van het gebruik.